ژن‌های آلزایمر همراه ضرر فوایدی نیز دارند

دانشمندانی که به دنبال ریشه‌های مولکولی بیماری آلزایمر هستند، به یک سناریوی خبر خوب/خبر بد رسیده اند. عامل اصلی ژنی ست که TREM2 نام دارد، و جهش ژنتیکی آن می تواند احتمال بیماری فرد را به میزان زیادی افزایش دهد. خبر بد این است که در مراحل اولیه‌ی بیماری، انواع خطرناک TREM2 می‌توانند توانایی سیستم ایمنی بدن را برای محافظت از مغز دربرابر آمیلوئید بتا محدود کنند. آمیلوئید بتا یک پروئین کلیدی در بیماری آلزایمر است.

خبر خوب این است که ، با توجه به تحقیقات دانشمندان در دانشگاه علوم پزشکی واشینگتن در سنت لوئیس، در مراحل بعدی بیماری، هنگامی که مغز با درهم تنیدگی‌های سمی یک پروتئین دیگر مربوط به آلزایمر، یعنی پروتئین تاو، نقطه نقطه شده است، نبود پروتئین TREM2 از مغز در برابر آسیب محافظت می کند. موش‌های فاقد TREM2 در مقایسه با موش‌های دارای این پروتئین، دچار آسیب های مغزی بسیار کمتری می شوند.

یافته‌ها به صورت بالقوه هدف قرار دادن پروتئین TREM2 را به عنوان یک وسیله برای جلوگیری یا درمان بیماری نورودژنراتیو، کمی پیچیده‌تر می کند، و پیشنهاد می‌کند که بهتر است پزشکان TREM2را در مراحل اولیه‌ی بیماری فعال کرده، و در مراحل بعدی آن را کاهش دهند.

دیوید هولتزمن، نویسنده‌ی ارشد که به همراه اندرو بی و گرشن پی جونز، استاد و رئیس دپارتمان عصب شناسی، در این تحقیق شریک بوده است، می گوید:" افراد در حوزه‌ی آلزایمر تا کنون مشغول توسعه‌ی راه‌هایی برای هدف قرار دادن TREM2 بوده‌اند. حالا که ما این اطلاعات را داریم، سوال این است: چه کاری باید انجام شود؟ آن را تحریک کنیم؟ یا آن را از بین ببریم؟"

این مطالعه به صورت آنلاین در Proceedings of the National Academy of Sciences منتشر شده است.

پلاک‌های آمیلوئید بتا سال‌ها پیش از آن‌که فرد دچار آلزایمر نشانه های اختلال حواس و گیجی را بروز دهد، در مغز تشکیل می شوند. به نظر می رسد خود این پلاک‌ها کمترین آسیب را ایجاد می‌کنند، بسیاری از سالمندان علی‌رغم داشتن مقدار زیادی از این پلاک ها به لحاظ ذهنی سالم باقی می‌مانند، اما حضور این پلاک ها احتمال تشکیل و توسعه‌ی درهم‌ تنیدگی‌های پروتئین تاو، که عامل اصلی ضایعات مغزی است را افزایش می دهد. مغز اختصاصاً در جاهایی که درهم‌ تنیدگی‌های تاو وجود دارد، شروع به ازبین رفتن می‌کند.

در مغز، پروتئین TREM2 تنها روی سلول‌های ایمنی که میکروگلیا نامیده می شوند، وجود دارد. هالتزمن، به همراه مارکو کولونا، رابرت راک بلیوئا ، استاد پاتولوژی و ایمنی شناسی، و دیگران، نشان داده اند که در عدم حضور TREM2 ، سلول‌های ایمنی نمی‌توانند انرژی مورد نیاز برای جلوگیری از انتشار پلاک های آمیلوئید بتا را تولید کنند.

با دانستن این نکته که پروتئین تاو همچنین نقشی کلیدی در توسعه‌ی بیماری آلزایمر ایفا می‌کند، هالتزمن، شری لینز، دانشجوی کارشناسی ارشد، و دکتر جیسون الریچ، استادیار نورولوژی، تصمیم گرفتند تا اثر TREM2 بر پروتئین تاو را بررسی کنند.

محققان به پرورش موش‌های جهش یافته که پروتئین تاو انسانی داشته، و نسبت به تشکیل درهم تنیدگی‌های سمی آسیب پذیری نشان می‌دادند، روی آوردند. آن‌ها TREM2 را در بعضی از موش‌ها غیرفعال کردند. در این صورت همه‌ی موش‌ها دارای پروتئین تاو بودند، اما تنها برخی از آنها TREM2 را نیز در میکروگلیای خود داشتند.

در سن ۹ ماهگی، مغز موش‌هایی که درهم تنیدگی‌های تاو و TREM2 را با هم داشتند، به طور محسوسی چروکیده و کوچک شده بود، مخصوصاً در نواحی مربوط به حافظه. در مغز موش‌هایی که فاقد TREM2 بودند به طور قابل ملاحظه‌ای آسیب کمتر بود.

شگفت آور این‌که اختلاف قابل ملاحظه‌ای در مقدار درهم تنیدگی‌های تاو در دو گروه موش وجود نداشت. در عوض عامل کلیدی، نوع پاسخ سلول‌های ایمنی به پیچیدگی‌های تاو بوده است. میکروگلیاها در موش‌های دارای TREM2 فعال بوده، و ترکیباتی ترشح می کردند که در شرایط خاصی به مقابله با بیماری کمک می‌کردند، اما در این صورت، به نورون‌های اطراف خود آسیب رسانده، یا آن‌ها را از بین می بردند. میکروگلیاهای موجود در موش‌های بدون TREM2 فعالیت بسیارکمتری داشتند، و در نتیجه نورون‌های آن‌ها نیز نسبتاً در امان مانده بودند.

لینز، یکی از نویسندگان می گوید:" هنگامی که ما تفاوت در فعال شدن میکروگلیا ها را مشاهده کردیم، فهمیدیم که این آسیب ها لزوماً به توده‌های تاو بستگی ندارند، بلکه به پاسخ سیستم ایمنی به آن‌ها وابسته اند."

یافته‌ها نشان می‌دهد که سلول‌های ایمنی یکسان، می‌تواند هم در توسعه‌ی بیماری آلزایمر، و هم در مقابله با آن شرکت کنند.

هالتزمن می‌گوید:" به نظر می‌رسد که فعال شدن میکروگلیاها می‌تواند نقش‌های متفاوتی، در شرایط متفاوت ایفا کند. به نظر می‌رسد آمیلوئیدها بیماری را آغاز می کنند. در وهله‌ی اول شما به این تغییرات وابسته به آمیلوئید برای ایجاد بیماری نیاز دارید. شاید به همین خاطر است که هنگامی که TREM2 شما فعالیت کمتری دارد، و در نتیجه فعالیت میکروگلیای شما نیز کم است، احتمال ایجاد و توسعه‌ی آلزایمر برای شما بیشتر است. کم بودن TREM2 آسیب‌های مرتبط با آمیلوئید را تشدید می‌کند. اما هنگامی که بیماری پیشرفت می‌کند و توده‌های تاو در مغز شما شروع به ایجاد شدن می‌کنند، به نظر می‌رسد که فعال شدن میکروگلیاها می تواند مضر باشد."

برای سالیان دراز پزشکان، با هدف قرار دادن گره‌های تاو یا پلاک‌های آمیلوئید، سعی در جلوگیری از آلزایمر یا درمان آن داشته اند، اما کارایی هیچ درمانی تا کنون اثبات نشده است. ۴ سال پیش، هنگامی که TREM2 به عنوان یک عامل خطرساز شناسایی شد، دانشمندان به آن به چشم یک راه جدید برای درمان یا پیشگیری از بیماری نگاه کردند.

این یافته‌ها نشان می دهد که تلاش برای درمان آلزایمر با هدف قرار دادن TREM2 و فعال شدن میکروگلیایی، بسیار پیچیده تر از آن چیزی بود که تصور می شد.

هالتزمن اشاره می‌کند:" ممکن است شما بخواهید میکروگلیاها را در آستانه‌ی بیماری، هنگامی که مغز فرد تازه شروع به جمع آوری آمیلوئید می‌کند، فعال کنید. اگر آن‌ها در همان زمان نیز در حال توسعه‌ی نشانه‌های بیماری باشند، بنابراین آن‌ها در مرحله‌ای پیشرفته‌تر از بیماری قرار دارند، پس شما باید به دنبال سرکوب کردن میکروگلیاها باشید. با این حال، این ایده‌ها پیش از آنکه بخواهیم از آن ها برای درمان انسان ها استفاده کنیم نیازمند آزمایشات فراوان و معتبر روی مدل‌های حیوانی هستند،."

منبع: www.sciencedaily.com