ایمونوتراپی، امیدی تازه برای درمان آلزایمر؟

بیماری آلزایمر با پروتئینی چسبنده به نام آمیلوئید بتا آغاز می‌شود که در مغز تجمع یافته و پلاک‌هایی را تشکیل می‌دهد. این فرآیند، زنجیره‌ای از اتفاقات را به راه می‌اندازد که در نهایت منجر به کوچک شدن مغز (آتروفی) و زوال عقل می‌شود. نسل جدید داروهای آلزایمر - اولین داروهایی که به طور اثبات شده روند بیماری را تغییر می‌دهند - با برچسب زدن به آمیلوئید بتا عمل می‌کنند تا توسط سلول‌های ایمنی مغز پاکسازی شوند.

اکنون، محققان دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس، روشی متفاوت و امیدوارکننده برای حذف این پلاک‌های مضر کشف کرده‌اند: تحریک مستقیم سلول‌های ایمنی برای بلعیدن آن‌ها.

در مطالعه‌ای که در تاریخ ۳ آوریل در مجله‌ی «Science Translational Medicine» منتشر شد، محققان نشان دادند که فعال کردن سلول‌های ایمنی به نام میکروگلیا با استفاده از یک آنتی‌بادی، پلاک‌های آمیلوئید را در مغز کاهش می‌دهد و ناهنجاری‌های رفتاری را در موش‌های مبتلا به بیماری شبیه آلزایمر کاهش می‌دهد.

این رویکرد می‌تواند فراتر از بیماری آلزایمر کاربرد داشته باشد. تجمع سمی پروتئین‌های مغزی، ویژگی مشترک بسیاری از بیماری‌های نورودژنراتیو (تحلیل برنده‌ی عصب) از جمله پارکینسون، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) و هانتینگتون است. محققان با الهام از نتایج این مطالعه، در حال بررسی سایر ایمونوتراپی‌های بالقوه - داروهایی که از سیستم ایمنی بدن برای حذف پروتئین‌های زائد مغز که تصور می‌شود پیشرفت سایر بیماری‌ها را تسریع می‌کنند - هستند.

دکتر مارکو کلونا، نویسنده ارشد این مطالعه و استاد آسیب‌شناسی دانشگاه واشنگتن، توضیح می‌دهد: «آنتی‌بادی ما با فعال کردن میکروگلیا به طور کلی، می‌تواند پلاک‌های آمیلوئید بتا را در موش‌ها از بین ببرد و به طور بالقوه می‌تواند پروتئین‌های مخرب دیگر را در سایر بیماری‌های نورودژنراتیو از جمله پارکینسون پاک کند.»

میکروگلیا پلاک‌ها را احاطه می‌کنند تا سد دفاعی برای کنترل گسترش پروتئین‌های مخرب ایجاد کنند. آن‌ها همچنین می‌توانند پروتئین‌های پلاک را دربرگیرند و نابود کنند، اما در بیماری آلزایمر، معمولاً این کار را انجام نمی‌دهند.

یون چن، یکی از نویسندگان اول این مطالعه، توضیح می‌دهد که منبع انفعال آن‌ها ممکن است پروتئینی به نام APOE باشد که جزئی از پلاک‌های آمیلوئید است. پروتئین‌های APOE موجود در پلاک به گیرنده‌ای به نام LILRB4 روی میکروگلیای اطراف پلاک متصل شده و آن‌ها را غیرفعال می‌کند.

محققان دریافتند که در موش‌ها و افراد مبتلا به آلزایمر، میکروگلیای اطراف پلاک‌ها، پروتئین LILRB4 را تولید کرده و روی سطح سلول خود قرار می‌دهند که توانایی آن‌ها را برای کنترل تشکیل پلاک‌های مخرب پس از اتصال به APOE مهار می‌کند. دلیل این امر هنوز ناشناخته است.

دکتر جینچائو هو، نویسنده‌ی دیگر این مطالعه می گوید: موش‌هایی را که پلاک‌های آمیلوئید بتا در مغز داشتند، با یک آنتی‌بادی دست‌ساز درمان کرد. این آنتی‌بادی از اتصال APOE به LILRB4 جلوگیری می‌کرد. پس از همکاری با دکتر یانگجیان لیو، استاد رادیولوژی در مؤسسه‌ی رادیولوژی Mallinckrodt دانشگاه واشنگتن، برای تأیید اینکه آنتی‌بادی به مغز رسیده است، محققان دریافتند که میکروگلیای فعال شده قادر به بلعیدن و پاکسازی پلاک‌های آمیلوئید بتا هستند.

پاکسازی پلاک‌های آمیلوئید بتا در موش‌ها همچنین رفتارهای پرخطر را کاهش می‌دهد. افراد مبتلا به آلزایمر ممکن است به‌دلیل نداشتن حافظه‌ی کافی از تجربیات گذشته، در تصمیم‌گیری دچار مشکل شوند. این موضوع می‌تواند آن‌ها را به سمت رفتارهای پرخطر سوق دهد و در نتیجه، آن‌ها را در برابر کلاهبرداری یا سوءاستفاده مالی آسیب‌پذیر کند. نتایج درمان موش‌ها با آنتی‌بادی برای پاکسازی پلاک‌ها، نشان‌دهنده‌ی تاثیر امیدوارکننده‌ی این روش بر تغییر رفتار است.

پس از تشکیل پلاک‌های آمیلوئید بتا در مغز، پروتئین دیگری به نام تاو درون سلول‌های عصبی تجمع پیدا می‌کند. در مرحله‌ی دوم بیماری، سلول‌های عصبی می‌میرند و علائم زوال عقل ظاهر می‌شوند. چن توضیح می‌دهد که سطوح بالای پروتئین‌های LILRB4 و APOE در بیماران مبتلا به آلزایمر در مرحله‌ی بعدی مشاهده شده است. احتمال دارد که از برهم‌کنش و فعال‌سازی میکروگلیا توسط این پروتئین‌ها جلوگیری کند و بتواند مراحل بعدی بیماری را تحت تاثیر قرار دهد. محققان در مطالعات آینده، آنتی‌بادی را روی موش‌های دارای تجمع پروتئین تاو آزمایش خواهند کرد.

داروهایی که مستقیماً پلاک‌های آمیلوئید را هدف قرار می‌دهند، می‌توانند عوارض جانبی جدی به همراه داشته باشند. در بیماران مبتلا به آلزایمر، پروتئین‌های آمیلوئید علاوه بر بافت مغزی، روی دیواره‌ی رگ‌های مغزی نیز تجمع پیدا می‌کنند. حذف پلاک‌ها از عروق خونی مغز می‌تواند باعث تورم و خونریزی شود. این عارضه‌ی جانبی با عنوان ARIA شناخته می‌شود. برخی از بیماران تحت درمان با لكانما‌ب (lecanemab)، دارویی که توسط سازمان غذا و دارو برای درمان آلزایمر تایید شده است، این عارضه را تجربه می‌کنند. موش‌های مورد استفاده در این مطالعه فاقد پلاک آمیلوئید روی عروق خونی بودند، بنابراین محققان نتوانستند تاثیر حذف پلاک عروق خونی را بررسی کنند.

آن‌ها در حال آزمایش با یک مدل موش صحرایی متفاوت هستند که دارای پلاک روی عروق‌های مغزی است تا بفهمند آیا این روش جدید نیز خطر ابتلا به ARIA را به همراه دارد یا خیر.

دکتر دیوید هولتزمان، نویسنده‌ی این مطالعه و استاد برجسته‌ی مغز و اعصاب دانشگاه واشنگتن، می‌گوید: «لکانه‌ماب، به عنوان اولین آنتی‌بادی درمانی که توانسته است روند بیماری را تغییر دهد، اهمیت پروتئین آمیلوئید بتا را در پیشرفت بیماری آلزایمر تایید کرد. این دارو همچنین فرصت‌های جدیدی را برای توسعه‌ی سایر ایمونوتراپی‌ها ایجاد کرده است که از روش‌های مختلفی برای حذف پروتئین‌های مخرب از مغز استفاده می‌کنند.»

منبع