یک نقشه جامع از چگونگی تاثیر آلزایمر بر مغز

در مغز آلزایمری، سطوح غیرعادی پروتئین بتا-آمیلوئید تجمع یافته و پلاک‌ها را ایجاد می‌کند (رنگ قهوه‌ای) که بین نورون‌ها جمع می‌شود و عملکرد سلول را مختل می‌کند. تجمع غیرعادی پروتئین تائو توده‌ها (Tangles) را در نورون‌ها به‌وجود می‌آورد (رنگ آبی) و به ارتباط بین سیناپسی سلول‌های عصبی آسیب می‌زند.

محققان MIT اولین تجزیه و تحلیل جامع ژن‌هایی که در سلول‌های خاصی از مغز بیماران مبتلا به آلزایمر بیان می‌شود را انجام داده‌اند. نتایج تحقیقات به این گروه اجازه داد تا مسیر‌های سلولی متفاوتی که در نورون‌ها و سایر سلول‌های مغزی تحت تاثیر قرار می‌گرفت را شناسایی کنند. منلیس کلیس، استاد علوم کامپیوتر و عضو آزمایشگاه علوم کامپیوتر و هوش مصنوعی دانشگاه MIT می‌گوید: " این مطالعه یک عصر کاملا جدید را برای فهم آلزایمر رقم می‌زند."

این مطالعه نشان داد که فرایند موسوم به میلین‌دار شدن آکسون در افراد دارای آلزایمر، به طور معناداری مختل شده است. همچنین محققان دریافتند که ژن‌های سلول‌های مغزی در مردان و زنان، به طور کاملا معناداری در پاسخ به بیماری، متفاوت عمل می‌کنند.

تجزیه و تحلیل تک سلول

محققان نمونه‌های مغز 24 نفر که دارای سطح بالایی از آلزایمر بودند، و 24 نفر که هم سن گروه اول و فاقد این نشانه‌ها بودند را پس از مرگشان بررسی کردند. همه این افراد جزء یک مطالعه طولی بودند. محققان همچنین اطلاعات این افراد را در آزمون‌های شناختی در اختیار داشتند. گروه محققان MIT توالی یابی RNA تک سلول را در 80 هزار سلول این نمونه‌ها انجام دادند. مطالعات قبلی بیان ژن در بیماران آلزایمری سطوح RNA را در بخشی از بافت مغز بررسی کرده بودند که ممکن بود تغییرات سلول‌هایی را که نوعشان فراوانی کمتری داشت را نشان ندهد، ولی این مطالعه بین انواع سلول‌ها تفاوتی قائل نشد.

محققان می‌گویند: "ما می‌خواستیم بدانیم که آیا هر نوع سلول در بافت مغز افراد سالم و بیمار، الگوی بیان ژن متفاوتی دارد یا نه. این قدرت تجزیه و تحلیل در سطح تک سلول است: شما این قدرت تفکیک را دارید که تفاوت واقعی بین همه انواع مختلف سلول‌های مغزی را ببینید." محققان با استفاده از رویکرد توالی یابی تک سلولی، نه تنها قادر خواهند بود سلول‌هایی با فراوانی کم (شامل سلول‌‌های تحریکی و مهاری) را تحلیل کنند، بلکه تحلیل سلول‌های کمیاب، سلول‌های غیر نورونی مثل اولیگودندروسیت، آستروسیت و میکروگلیاها نیز ممکن می‌شود. محققان دریافتند که هرکدام از انواع سلول‌ها نوع متفاوتی از بیان ژن را در بیماران آلزایمر داشتند. برخی از تغییرات قابل توجه در ژن‌ها، مربوط به بازسازی آکسون و میلین دار شدن بود. میلین یک غلاف از جنس چربی است که آکسون را می‌پوشاند و به انتقال سیگنال الکتریکی کمک می‌کند. محققان متوجه شدند که در بیماران آلزایمری، ژن‌‌های مربوط به میلین‌دار شدن، هم در نورون‌ها و هم در الیگودندروسیت‌ها تحت تاثیر قرار گرفته اند.

بیشتر این تغییرات بیان ژن در سلول‌ها، در ابتدای ابتلا به بیماری اتفاق می‌افتد. در مراحل بعدی، محققان متوجه شدند که بیشتر انواع سلول‌ها الگوهای تغییر بیان ژن بسیار مشابهی دارند. بیشتر سلول‌های مغز، ژن‌های مربوط به پاسخ به استرس، برنامه ریزی مرگ سلول، و ادوات سلولی لازم برای حفظ یکپارپگی پروتئین‌ها را دارند.

بروس یانکنر، استاد ژنتیک و مغز و اعصاب در دانشکده پزشکی هاروارد، این مطالعه را " موفقیت چشم‌گیر آسیب شناسی سلولی" توصیف کرده است. یانکنر می‌گوید:" این اولین برنامه جامع توالی یابی RNA تک سلول در بیماران آلزایمر است. پیش بینی می‌کنم می‌تواند یک منبع بسیار ارزشمند در این زمینه باشد و فهم ما از مبانی سلولی بیماری‌ها را ارتقا دهد."

تفاوت های جنسیتی

محققان همچنین بین الگوهای بیان ژن و سایر مقیاس‌های شدت آلزایمر مانند سطح پلاک آمیلوئید وتوده‌های نوروفیبریلار و همچنین اختلالات شناختی کشف کردند. این امر به آن‌ها اجازه داد تا " واحدهایی" از ژن‌ها را که به نظر می‌رسد مرتبط با جنبه‌های مختلف بیماری هستند، شناسایی کنند. محققان می‌گویند: "ما برای شناسایی این واحدها، یک استراتژی جدید به کار بردیم که شامل استفاده از یک شبکه مصنوعی عصبی است و به صورت کاملا بی‌طرفانه و مبتنی بر داده‌ها، ما را قادر به شناسایی مجموعه ژن‌های مرتبط با جنبه‌های مختلف بیماری آلزایمر می‌کند. ما پیش بینی می‌کنیم که این استراتژی می‌تواند واحد‌های ژنی مرتبط با سایر اختلالات مغزی را نیز شناسایی کند."

محققان می گویند که تعجب آور ترین یافته ما، کشف تفاوت چشمگیر بین سلول‌های مغز بیماران آلزایمر مرد و زن بود.

آن‌ها دریافتند که نورون‌های تحریکی و سایر سلول‌های مغزی مردان در مقایسه با زنانی که حتی پلاک‌های آمیلوئید مشابه و نقایص شناختی مشابهی داشتند، کمتر دچار تغییر بیان ژن شده بودند. در مقابل، سلول‌های مغزی بیماران زن به طور قابل توجهی تغییرات ژن را در بیماری آلزایمر نشان دادند و مجموعه ای از مسیرهای تغییر یافته (altered pathways) را ایجاد کردند. اما تا کنون مشخص نیست که چرا این تفاوت وجود دارد.

تفاوت‌های جنسیتی بخصوص در الیگودندروسیت‌ها که میلین می‌سازند، شدیدتر بود. بنابراین محققان یک تحلیل از ماده سفید مغز (که عمدتا از آکسون‌‌های میلین‌دار ساخته شده است) شامل اسکن‌های MRI از 500 نمونه دیگر را انجام دادند و مشاهده کردند که زنان دارای نقص حافظه شدید، آسیب به ماده سفید بسیار بیشتری نسبت به مردان مشابه خودشان نشان می‌دهند.

مطالعات بیشتری برای تعیین اینکه چرا مردان و زنان به طور متفاوت به آلزایمر پاسخ می‌دهند لازم است و یافته‌ها می‌توانند در توسعه و انتخاب شیوه‌های درمان، مفید باشند. شواهد بالینی برای تفاوت جنسیتی در پتانسیل ابتلا به آلزایمر وجود دارد ولی مکانیزم‌های زمینه‌ای شناخته نشده است.

محققان در حال حاضر برای اجرای تحلیل‌های مشابه بیان ژن برای انواع دیگر دمانس که منجربه آلزایمر می‌شود و همچنین دیگر اختلالات مغزی مانند اسکیزوفرنی، اختلال دوقطبی و روان‌پریشی، برنامه‌ریزی می‌کنند.

این تحقیق توسط موسسه ملی بهداشت، بنیاد JBP و بنیاد ملی علوم سوئیس حمایت شده بود.

منبع: MIT News

مترجم: عباس یاری، دبیر کارگروه نوروسایکولوژی شاخه دانشجویی نقشه برداری مغز